ALK抑制劑：可能是肺癌的新治療

(科羅拉多) — 標靶治療，包括單株抗體與小分子抑制劑，改變了癌症的治療，現在，很快會新增一種治療方式— ALK抑制劑。
　　
　　最近在非小細胞肺癌(NSCLC)的研究中，提及間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因的致癌性重組。而發表於「美國癌症研究協會與國際肺癌研究協會之肺癌分子起源聯合研討會：個人化預防與治療的前景」中的一篇第1期研究提出正面的結果指出，ALK代表NSCLC的分子治療新目標。
　　
　　PF02341066、輝瑞藥廠研發的一個口服ALK抑制劑，在ALK陽性病患顯示有效，迄今為止，有31個具有ALK基因重組的 NSCLC病患被納入研究，觀察到的反應率為65%。
　　
　　科羅拉多大學癌症研究James Dudley講座醫學教授Paul A. Bunn Jr.醫師表示，現在至少有12種可以容易辨識的致癌基因，可能有新的治療製劑可以對抗它們，ALK是一種致癌基因，而且，對肺癌而言，它不是因為突變造成，而是與另一個基因融合。
　　
　　這個染色體重組會打斷ALK基因且將它與另一個基因融合，導致造成致癌性的ALK融合基因，然後，這些基因會促進細胞增生與存活。
　　
　　未參與該研究的Bunn醫師表示，就我的觀點，根據這些資料，這個藥物應可被准許在全球使用，但是美國食品藥物管理局認為，資料還不夠而無法核准，所以現在正在美國開始一個隨機試驗，在該試驗中，將隨機讓病患接受此研發中的藥物或標準化療。
　　
　　Bunn醫師也指出，雖然PF02341066顯示可以比標準化療誘導更多反應，但是它不具治癒性，他推測，想必病患很快就會發生抗藥性。
　　
　　【正確的藥物用於適合的病患】
　　根據研究作者表示，ALK是一個「受體型酪胺酸激酶」，在發育中神經系統的分離區域正常表現，在10多年前，異生性大細胞淋巴瘤上首次描述染色體2的短臂上的致癌性ALK重組，之後，在其他惡性腫瘤也有發現，包括瀰漫性大B細胞淋巴瘤以及惡性組織球增多症，還有多種實質腫瘤也有，包括發炎性肌纖維母細胞瘤、食道鱗狀上皮細胞癌、神經母細胞瘤以及最近提出的NSCLC。
　　
　　第一作者、科羅拉多大學胸腔腫瘤計畫臨床主任D. Ross Camidge博士解釋，NSCLC上的ALK重組相對較罕見，在不特定的NSCLC病患中，ALK基因重組的發生頻率約為3%至5%。
　　
　　Camidge博士解釋，除了聚焦在特定的分子標靶，本研究代表藥物從實驗室轉到人類試驗的計畫轉變。
　　
　　他向Medscape Oncology表示，當正確的標靶製劑被適當地用於有該標靶的適當病患時，可以在首次用於人類的第1期試驗中即有效地檢測分子效果假設，這樣聚焦在可以從藥物獲得最大利益的病患，將可以大幅地縮短藥物獲得核准的時間。
　　
　　ALK基因重組幾乎都發生在腺瘤，各種族之間似乎沒有變異，Camidge博士表示，但是幾乎沒有在鱗狀細胞癌或其他類型肺癌發現過，此外，抽菸量少的戒菸者或未曾抽菸者，發生ALK基因重組的頻率顯著較高。
　　
　　【早期結果顯示有效】
　　Camidge醫師等人在2006年開始第1期試驗，該試驗原本聚焦在有cMET活化標記(人類癌症中最常見的基因改變型酪胺酸激酶)的腫瘤，不過，在劑量調升期時，發現在NSCLC也有ALK基因重組，當時，將證實有ALK基因重組腫瘤的肺癌病患開始被納入研究。
　　
　　Camidge博士解釋，迄今為止，31名有ALK基因重組、可評估的治療前NSCLC病患被納入研究，在這個世代中，19人有部份反應、1人有完整反應；病患維持治療的中位數為24週。
　　
　　他表示，還沒有到達無惡化存活的程度。
　　
　　根據PF02341066的效果，證實了在這類特定的NSCLC病患中，致癌性ALK重組的確是可治療的標靶，這使得PF02341066可以進行隨機的第3期試驗，而不需要另一個第2期研究。
　　
　　Bunn醫師表示，有其他藥廠也在研究ALK抑制劑，但是進度遠遠落後於此研究，這個特殊的藥物抑制了ALK以及MET，這也是首次發展出的藥物。
　　
　　【多數腺瘤的基因檢測】
　　Bunn醫師指出，這個研究顯示的是，只要有正確的環境設定，研究可以更迅速，肺癌的融合基因在2007年被首次報告，2009年時，對於病患的幫助就被提出，有時候，癌症研究被批評為進展過於緩慢，但是，這是一個可以在兩年後就讓實驗室中的發現對病患產生幫助的例證。
　　
　　田納西州Vanderbilt-Ingram癌症研究中心肺癌精進研究專案計畫主任、Harold L. Moses講座DavidCarbone醫師強調，基因檢測的重要性與日俱增，就更廣的方面看來，藉由對這些抑制劑的瞭解，我們認為，多數肺腺癌病患應進行例行性基因檢測的重要性日益清晰。
　　
　　未參與該研究的Carbone醫師表示，這是相當重要的觀點；這些病患都無法用臨床參數確認，而是需藉由檢視某種突變來辨識病患，這類藥物在將來也會越來越多。
　　
　　美國癌症研究協會與國際肺癌研究協會(AACR-IASLC)之肺癌分子起源聯合研討會：個人化預防與治療的前景：摘要A24。發表於2010年1月13日。